Le Paracétamol ou Acétaminophène, de nom chimique N-acétyl-p-aminophénol est découvert à la fin du 19^è siècle et n’est commercialisé que depuis 1955. Il agit sur la douleur et la fièvre avec un mécanisme inconnu jusqu’à ce jour. Le délai de son action est court, il se distribue dans tous les tissus, métabolisé par le foie et éliminé par les reins.

 1. DIFFÉRENTS NOMS DE MARQUE :

Le paracétamol, seul ou en association, sous de nombreuses formes galéniques est vendu souvent sans ordonnance.

123 spécialités contenant le paracétamol seul sont répertoriées par le Vidal et 77 en association.

• Et plus récemment le Paracétamol sublingual à effet rapide qui peut remplacer la forme injectable aux urgences : EFFERALGAN^® orodispersible, DOLIPRANEORODOZ^®, PARALYOC^®
• La forme à libération prolongée (Panadol Extend^®) est commercialisée dans quelques pays. Il est interdit par l'agence européenne des médicaments en 2017.

La législation britannique limite le contenu de chaque boite à 8 grammes de Paracétamol pour réduire le risque d'intoxication..

2. LE SURDOSAGE ET LES INTOXICATIONS SONT FRÉQUENTS :
La surdose est fréquente et grave surtout chez l’enfant. Les causes peuvent être volontaires ou accidentelles par erreur de prescription, illisibilité de l’ordonnance, erreur lors de la délivrance en pharmacie ou méconnaissance des doses thérapeutiques chez l’enfant par les parents.

Chaque année, le Centre antipoison du Québec (CAPQ) reçoit autour de 4000 appels pour des ingestions d’acétaminophène (paracétamol) (1), c’est la première cause d’intoxication médicamenteuse au Québec. En Suisse, le centre d’information toxicologique a recensé, en 2012, plus de 1200 appels liés à une intoxication aiguë au paracétamol. 13% des cas présentaient une gravité modérée à sévère et deux tiers des appels concernaient des adultes. (2). Le centre antipoison au Maroc CAPM (3) a enregistré 341 cas, sur une période de 29 ans, dont 110 cas chez l’enfant de moins de 10 ans avec une létalité globale de 0,27%.
En France, le paracétamol est le deuxième médicament à l’origine des appels au Centre antipoison de Paris, derrière le bromazépam en cas d’ingestion volontaire, le premier médicament pour les expositions accidentelles devant le bromazépam, l’ibuprofène et le tramadol (4).

3. POSOLOGIE THÉRAPEUTIQUE :
Adulte : 500 à 1000 mg toutes les 6 heures sans dépasser 4 g/jour.
Enfant : 10 à 15 mg/Kg toutes les 6 heurs (ou dose poids x 4 fois/jour) sans dépasser 60 mg/Kg/jour.

90% de la dose est éliminée par les reins. Il est recommandé de ne pas dépasser 3 grammes par jour en cas d'insuffisance rénale sévère.

4. PHYSIOPATHOLOGIE :
Le principal métabolite toxique du paracétamol, la N-Acétyl-P-Benzoquinone Imine (NAPQI), est produite par le système enzymatique des cytochromes P-450 hépatiques; le glutathion stocké dans le foie détoxifie habituellement ce métabolite. Un surdosage aigu entraîne un épuisement des réserves hépatiques de glutathion. Par conséquent, le NAPQI s'accumule, causant une nécrose hépatocellulaire.

Des rares publications soulignent le potentiel néphrotoxique du paracétamol. Une insuffisance rénale aigue peut survenir à dose toxique.

5. DIAGNOSTIC CLINIQUE :
Pour causer une intoxication hépatique, un surdosage oral aigu doit correspondre à une dose ≥ 150 mg/kg chez l'adulte en 24 h (une boite c'est 8 grammes) et 200 mg/kg chez l’enfant. Le seuil chez l'adulte est de 200 mg/kg pour d’autres auteurs en absence de facteurs de risque hépatique (4)(5).

La clinique évolue en 4 stades :

• 0 à 24 h : la symptomatologie est absente ou signes digestifs mineurs (douleur abdominale, vomissements, anorexie, hypersudation).
• 24 h à 72 h : Résolution ou non des symptômes initiaux, douleur abdominale dans le quadrant supérieur droit, tachycardie, ictère, augmentation des transaminases et, dans des intoxications sévères, des taux de bilirubine et du INR
• 3-4 jours : Insuffisance hépatique et/ou rénale, pancréatite, ictère, coagulopathie, hypoglycémie, encéphalopathie hépatique progressive, acidose métabolique. Atteinte des taux maximaux en ASAT, ALAT, bilirubine et INR 
• > 5 jours : Résolution complète des symptômes ou évolution vers une insuffisance hépatique mortelle en absence de greffe du foie.

6. QUAND FAUT-IL CRAINDRE LE RISQUE D’HÉPATITE ?
Si l'on connaît le moment de l'ingestion aiguë, le nomogramme de Rumack-Matthew (figure), qui est une amélioration de l'ancien nomogramme de Prescott, est utilisé pour estimer la probabilité d’hépatotoxicité.

Ce nomogramme était largement discuté en littérature, critiqué par certains, mais aucun autre biomarqueur n’est validé actuellement pour le remplacer (4).

Le dosage sanguin du paracétamol doit être fait à partir de la 4ème heure. Sur le diagramme de la concentration du paracétamol en fonction du temps qui suit l’ingestion on peut tracer deux lignes obliques partagent le graphique en trois zones :

• En dessous : dose non toxique
• Entre les 2 lignes : risque probable
• Au dessus de la ligne en haut : intoxication possible

♦ Le nomogramme n’est pas fiable en cas d’association (paracétamol et codéine par exemple), il n’est pas valable dans le traitement chronique par le Paracétamol.

Le pic de la concentration sanguine du paracétamol n’excède généralement pas 20 mg/l (132 µmol/l) à dose thérapeutique.

• Le seuil qui impose d’initier le traitement par le NAC n’est pas unanime pour tous les pays. En France, il est situé à 150 mg/l (990 µmol/l) à H4 (4).
• Ce seuil est plus bas en cas de facteurs de risque : alcoolisme, malnutrition, SIDA, mucoviscidose, hépatite C, traitement par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine ou autres médicaments toxiques pour le foie (5).

7. CONDUITE À TENIR :

• Épuration digestive : L’administration de charbon végétal activé est indiquée chez les patients se présentant dans les quatres heures suivant la prise d’une dose potentiellement toxique de paracétamol. En cas de vomissements il faut donner un antivomitif et répéter la prise de charbon.
• Antidote : la N-Acétylcystéïne ou NAC est plus efficace s'il est administré dans les 8 h qui suivent l'ingestion de paracétamol. Après 24 heures, le bénéfice de l'antidote est discutable, mais il doit cependant être administré. La NAC doit être administrée jusqu'à ce qu'une intoxication soit exclue. Les effets indésirables possibles sont les vomissements et une réaction allergique, un risque négligeable devant l’hépatotoxicité fatale qu’encoure le patient. La grossesse n’est pas une contre indication.

N-acétylcystéïne par voie Orale :

• MUCOLATOR ^® OU MUCOLYSE^® ou MUCOMYST^® 200 mg par sachet
• Dose de charge 140 mg/kg puis 70 mg/kg toutes les 4 H.
• Durée du traitement : 72 H soit au total 1330 mg/kg en 72 H

N-acétylcystéïne par voie injectable :

• HIDONAC^® (acétylcystéine) : anciennement appelé FLUIMUCIL, Flacon de 25 ml = 5 g en solution injectable pour perfusion
• Autres spécialités : ACÉTADOTE^® - LYSOMUCIL^®

Protocole actuellement préconisé :

1. Dose de charge : 150 mg/kg IV dans 250 ml de G 5% en 1 heure (car réactions anaphylactoïdes fréquentes si perfusion trop rapide).
2. Puis 50 mg/kg dans 500 ml de G 5% en 4 heures
3. Puis 100 mg/kg dans 1000 ml de G 5% en 16 heures

Vous pouvez calculer  la dose du NAC injectable selon le poids sur notre site (Le Fluimucil est renommé HIDONAC)

Bibliographie :

1. RENÉ BLAIS : Intoxication à l’acétaminophène : sujet complexe. Bulletin d’information toxicologique (Québec), 2011, Volume 27, Numéro 1
2. MAJD RAMLAWI et al. : Intoxication aiguë au paracétamol. Rev. Med. Suisse 2013; volume 9. 1478-1482
3. CAPM Centre antipoison du Maroc , revue de toxicologie
4. B. MÉGARBANE : Intoxication par le paracétamol : quoi de neuf ? Méd. Intensive Réa (2017) 26:383-395
5. Centre antipoison belge 
6. K. FABER et al : Intoxication aiguë au paracétamol, Version juin 2017. Tox info Suisse
7. PIERRE-YVES TREMBLAY : Mécanismes d’action et de toxicité de l’acétaminophène. Bulletin d’information toxicologique, Québec, Volume 27, Numéro 1
8. PIERRE-ANDRÉ DUBÉ : L’acétaminophène, pas si banal que ça. Cahier de formation continue de l’actualité pharmaceutique, mars 2012, ProfessionSante.ca

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